PRÓLOGO
En una reunión tenebrosa, Baal, Mefisto y Diablo se reunen para completar el círculo y abrir un portal hacia el Infierno, donde Diablo reunirá sus fuerzas para enviarlas contra la Humanidad. Así, el héroe quedó reducido a cenizas mientras Diablo resurgía y entraba en el portal. Mientras, Mefisto se quedaría para cuidar el lugar, aunque tu acabarías con él. Entretanto, llegas por el portal a un fuerte en el Infierno, donde tendrías que librar tu última batalla contra el mayor poder del mundo, en su propio terreno. 

MISIÓN I: EL ÁNGEL CAÍDO
Habla con Tyrael para que te encargue de destruir a un arcángel corrompido por el poder del MAL, Izual. Lo encontrarás en las Llanuras de la Desesperación protegido por varios siervos bastante complicados de eliminar. Cuando te encargues de todos, llega hasta Izual. No hace mucho daño, salvo por su Daño de Frío, aunque tiene muchísima vida y tardarás en matarlo. Ármate de paciencia y al final lograrás derrotarlo. Cuando acabes con él, habla con el espíritu de Izual, quien te comentará que él fue quien reveló el secreto a Diablo. Pide la recompensa a Tyrael, dos puntos de habilidad, mientras ves como se esfuma el traidor. "El olvido será su recompensa...".

MISIÓN II: PIEDRA ESPIRITUAL
Cuando acabas con Mefisto, obtienes la Piedra Espiritual de Mefisto, que debes destruir en la Forja del Infierno. ¿Te acuerdas del Herrero del primer campamento? Aquí tienes a su hermano. Ve hacia el Río de Llamas y, por un hueco antes de llegar al Santuario del Caos, llegarás a una desviación por la que llegar allí. Por suerte, hay un Teletransportador muy útil antes de tomar la ruta hacia allí. Ve poco a poco eliminando enemigos, sobre todo gusanos pequeños y grandes. Ten mucho cuidado con los magos, porque son muy peligrosos. Llegarás junto a Hefastos, más peligroso aún que el Herrero. Cuando lo mates, coge el martillo que suelta y úsalo en la forja junto con la piedra para romperla. De aquí encontrarás algunas piedras preciosas o runas (o ambas cosas).

MISIÓN III: FINAL DEL TERROR
Sí, aquí tienes que matar a Diablo. Antes de entrar en el Santuario del Caos, encontrarás a otro arcángel, Hadriel, que te contará que para enfrentarte a Diablo debes de abrir cinco sellos mágicos. Bueno, el Santuario está hasta arriba de enemigos. No sólo son peligrosos, son muy peligrosos. Acaba con ellos antes de tocar cualquier sello. Al tocar algunos sellos, saldrán enemigos: jefes y esbirros. En el último sello tendrás que enfrentarte al peligroso Señor de los Seis y sus magos. Es terríblemente difícil y pesado, así que será mejor que te lo tomes con muchísima calma. Abiertos todos los sellos, viene el Señor del Mal, Diablo. ¿Tácticas? ¡Qué va tío! Diablo tiene una magia muy terrible, un rayo que deja tu vida al mínimo (si no te mata, claro), además de que es capaz de bloquear algunos portales. Cuando acabes con él, recoge lo que te suelte y vuelve al campamento para hablar con Tyrael e irte, junto con Caín, al quinto campamento en busca de Baal.